由于每一个项目的开发过程及重点都不尽相同，在这里只是想简单探讨一下合成工艺中杂质研究的一些思路：

原料SM经过四步反应、三个中间体得到API。API中至少会涉及IMPA、IMPB、IMPC等杂质，其中IMPA、IMPB是已知杂质，而IMPC是未知杂质。从大类分，IMPC的产生有两种途径，一类是在最后一步反应条件下生成的，另一类是前步骤的残留物质，再有就是残留的中间体或者起始物料的杂质经过多步反应生成。

1、由产物API生成 

实际上这是一个反应的连续反应， 对于IMPC来说API就是是中间体，IMPC的含量往往与时间有关系。这种杂质的验证还是比较容易的，可以取少量纯度很高的API在合适的反应条件下进行破坏，如果IMPC的含量升高，这就表明IMPC确实是起源于API的进一步反应或者降解。

例如：N烷基化反应 

烷基胺或者芳香胺与溴乙烷反应生产N-乙基胺衍生物，但是N-乙基胺胺衍生物能够与溴乙烷继续反应得到N,N’-二乙基胺衍生物，后者几乎是无法完全避免的，或多或少都会产生。为了尽量降低后者的含量，我们可以将溴乙烷滴加到烷基胺或者芳香胺中，使得反应过程烷基胺或者芳香胺始终处于远远过量的状态，多烷基化的产物自然就能降低。

2、由中间体C生成

对于这个生成IMPC的反应，是一个与生成API平行的反应，最后一个中间体C既是API的原料，也是IMPC的原料，API与IMPC的生成就是一个竞争关系。改变API与IMPC生成比例最好的方式就是通过改变反应速率常数差值，可以通过调整反应的温度、压力、pH值、溶剂类型等参数来实现。

例如：酮的肟化反应 

假定上述反应中，酮的肟化反应以生成反式产物为主，但是顺式产物或多或少都是存在的。由于肟化反应涉及极性中间体，故反应对溶剂极性、pH值、温度十分敏感。我们应该选择大极性的溶剂，体系pH值应当维持在适当的范围，温度也应该选择合理的参数。

3、由残留的SM、A或B生成 

任何一个化学反应中，产物中通常都会有原料的残留，这些物质可能会在下一步参与反应生成杂质，离的越近的中间体越有可能残留。中间体C残留B的可能性最大，越往前的中间体残留的可能性越小，此处就以残留的B为例进行说明。

这种杂质的来源很好判断，只要我们认为加大最后一步反应中B的含量，考察一下IMPC的变化即可得出结论。如果IMPC含量与中间体B的含量之间有正相关性，很大程度上说明IMPC是由B生成的；如果B的含量与IMPC的含量之间没有什么相关性，那么IMPC多半与B没有关系。

例如：N烷基化反应中先后与溴乙烷、2-溴丙烷反应 

烷基胺或者芳香胺与溴乙烷反应生成N-乙基胺化合物，继续与2-溴丙烷反应得到N,N’-乙基,异丙基胺化合物，如果N-乙基胺化合物中残留有没有完全反应的烷基胺或者芳香胺，烷基胺或者芳香胺将在第二步反应中与2-溴丙烷反应生成N-异丙基胺化合物，甚至是N,N’-二异丙基胺化合物。为了能够避免这种杂质的生成，提高中间体N-乙基胺化合物的纯度非常关键，首先要使得第一步反应中的原料尽量反应完全，其次可以采用结晶、萃取等方法将中间体N-乙基胺化合物提纯。

4、杂质是中间体的杂质生成

如图所示，中间体B既能生成C，还可以生成C中的某一个杂质C1，C1在下一步反应条件下继续反应就生成了IMPC。IMPC的直接来源是C1，但是，IMPC的源头还是中间体B，有一些杂质的源头甚至更远。这是最为复杂的一种杂质，不仅要求我们认识清楚最后一步反应，还得详细考察之前的每一步反应，追溯到杂质的真正起源，在源头将其控制住。

例如：对氨基苯甲酸甲酯的反应

原料与溴乙烷、2-溴丙烷反应，最后将酯水解生成N,N’-乙基,异丙基氨基苯甲酸，第一步的反应如果控制不好就会产生N,N’-二乙基氨基苯甲酸甲酯，该物质可能乙酯会残留到第二个中间体中，经过水解得到N,N’-二乙基氨基苯甲酸，这个杂质的源头就是第一个中间体中的一个杂质，想要控制这个杂质的含量就必须控制第一步反应。

综上所述，无论任何反应中的杂质研究，对反应过程及反应机理的分析是必不可少的。因此，只有扎实的理论基础，才能对反应做出准确的分析及判断，从而增加杂质分析的精准度，提高杂质研究的效率。